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Medikamente: Von der Forschung zur Markteinführung
5. Dezember 2018 Medikamententests Lesezeit 9 min
Medikamente müssen umfassend getestet werden, bevor sie auf den Markt kommen, unter anderem an Menschen. Diese Tests sind internationalen Standards unterworfen, um einheitlich die Sicherheit von neuen Medizinprodukten zu gewährleisten.

Pharmafirmen können neue Medikamente nicht einfach auf den Markt bringen, sondern müssen bei der Entwicklung genaue Vorgaben der zulassenden Behörden auf nationaler und internationaler Ebene erfüllen. In der Regel wird ein neuer Wirkstoff erst im Labor getestet, anschließend werden Tierversuche durchgeführt. Bevor ein Medikament zur Zulassung kommt, muss es auch an Menschen getestet werden. Zwischen diesen Entwicklungsstufen prüfen Behörden die jeweiligen Testergebnisse und Anträge. Jeder Test an Tier und Mensch muss im Vorhinein von einer eigenen Ethikkommission auf nationaler und internationaler Ebene genehmigt werden. Der Prozess ist sehr langwierig, schließlich bestehen die sogenannten Clinical Trials – also Tests an Menschen – vor der Zulassung aus drei Phasen, die jeweils eine Genehmigung benötigen.

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Der Ablauf eines Clinical Trials

Wird ein neuer Wirkstoff für ein Medikament entwickelt, wird dieser zuerst im Labor getestet und an Zellkulturen erprobt. Nach der Genehmigung der Behörde und einer Ethikkommission können erste Tierversuche abgewickelt werden. Werden diese zufriedenstellend abgeschlossen, entscheiden die Behörde und wiederum eine Ethikkommission über den Start von klinischen Versuchen.

In Phase I wird der neue Wirkstoff erstmals Menschen verabreicht – üblicherweise wenigen jungen, gesunden Männern, um herauszufinden, wie der Körper auf den Wirkstoff reagiert.

In Phase II wird die Anzahl der Menschen erhöht, mehr Personen erhalten das Medikament, es wird erforscht, wie beispielsweise verschiedene Organe im Detail reagieren und wie der Stoffwechsel beeinflusst wird. Nach Phase I und vor Beginn der dritten Phase werden häufig kleine Pausen eingelegt, damit auch mögliche Spätfolgen der Wirkstoffe gefunden werden können.

Erst in Phase III erhalten betroffene Patienten das Mittel in der Hoffnung auf Heilung. Je nach Art des Medikaments werden in diesem Stadium oft schon mehrere hundert Personen untersucht. Lediglich Krebsmedikamente oder andere Heilmittel, bei denen starke Nebenwirkungen zu erwarten sind, werden in allen Phasen kranken Patienten verabreicht.

Phase IV findet erst nach der Marktzulassung eines Medikaments statt. Das Produkt darf zu diesem Zeitpunkt also bereits legal zur Behandlung verkauft werden. In dieser Phase geht es meist darum, Nebenwirkungen zu beobachten oder weitere Anwendungsfelder zu entdecken.

Zeit ist Geld

Konkrete gesetzliche Vorgaben, wer Medikamententests durchführen darf, gibt es nicht, also können das die Pharmaproduzenten entscheiden. Teilweise haben die Firmen eigene Einrichtungen, in denen getestet wird. Sie sind sozusagen kleine Kliniken, in den die Testpersonen betreut werden. Auch sogenannte Contract Research Organisations (CROs) verfügen in der Regel über eigene Test-Abteilungen. CROs werden von Pharmafirmen mit der Durchführung von Trials beauftragt, suchen Probanden und führen mit diesen die nötigen Studien durch.

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CROs: Die Auftragsforschungsorganisationen der Pharmaindustrie

Der erhöhte Entwicklungsdruck auf die Pharmaindustrie ließ in den vergangenen Jahren einen Geschäftszweig besonders boomen: die Auslagerung von klinischen Versuchen am Menschen an sogenannte CROs (Health Care Contract Research Organisations) oder Vertragsforschungsorganisationen. CROs sollen die Kosten sowie den Zeitaufwand für die Medikamentenentwicklung senken. Das Marktvolumen von derzeit rund 30 Milliarden US-Dollar soll auf über 50 Milliarden im Jahr 2024 steigen.

Die Gründe für diesen Trend sind nachvollziehbar. So überbietet sich die Pharmalobby zum einen laufend bei der Bekanntgabe noch höherer Entwicklungskosten für ein neues Medikament. Wurden die Kosten im Jahr 2012 noch mit 1,2 Milliarden US-Dollar beziffert, so sind sie 2016 laut EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) bereits auf 2,6 Milliarden Dollar gestiegen. Wie diese Zahlen entstehen, bleibt schwer nachzuvollziehen. Der jüngste Kostensprung soll jedoch der Zurechnung von „Opportunitätskosten“ geschuldet sein.

Zum anderen versuchen Pharmafirmen Einnahmeverluste durch auslaufende Patente zu kompensieren. Dies soll über Sparmaßnahmen und beschleunigte Forschung mithilfe der Auslagerung an CROs gelingen.

Als Nebeneffekt bietet das Auslagern von risikobehafteten Tests am Menschen eine Firewall gegen potenzielle Imageschäden für namhafte Hersteller.

Die Marktführer wachsen: Die Firmensitze der wirklich großen der Branche liegen in den USA. Im Jahr 2016 erwirtschafteten die drei Top-CROs (IQVIA, LabCorp & Parexel) einen Erlös von über 20 Milliarden US-Dollar und beschäftigten international über 133.000 Mitarbeiter.

Die Entwicklung von Medikamenten wird von Pharmamultis autonom durchgeführt, finanziert und ausgewertet. Staatliche Behördenkontrollen vor der Zulassung der fertigen Medikamente sind selten und werden angekündigt. Die Aufsichtsorgane werden mit umfangreicher Dokumentation durch die künftigen Profiteure versorgt.

Industrievertreter begründen die zunehmende Verlagerung in Niedriglohnländer mit den geringeren Kosten bei den Versuchen. Alle CROs seien verpflichtet, die Versuchspersonen gegen die relevanten Risiken zu versichern. Allerdings sind die Kosten im Schadensfall in den Zielländern durch das geringe Lohnniveau entsprechend niedriger und für die CROs attraktiver. Außerdem kann der Anwerbeprozess von Probanden in einem Entwicklungsland die Testdauer um bis zu sechs Monate verkürzen. Dies wiederum verlängert die lukrative Periode des Medikamentenvertriebs. Jeder zusätzliche Verkaufstag eines Arzneimittels, das durch ein Patent geschützt ist, kann zu Mehreinnahmen von über einer Million Dollar führen.

Negative Erfahrungen bei ausgelagerten klinischen Versuchen am Menschen sind mehrfach dokumentiert.

Jede Auslagerung von heiklen Testreihen an CROs in Schwellenländern, die ihrerseits die Verantwortung an regionale Klinikleiter übertragen, erschwert jedenfalls die Kontrolle von Testreihen und Forschungsergebnissen.

Die selbstauferlegten Ethikstandards der Pharmaindustrie sollen laut Sprechern der Pharmaindustrie auch für die CROs gelten. Unangekündigte behördliche Kontrollen, auch in der heiklen Phase der klinischen Versuche am Menschen, sollten der boomenden Industrie somit keine Probleme bereiten.

Diese Art von Medikamententests werden kommerzielle Trials genannt, da das Forschungsinteresse sich auf die kommerzielle Nutzung und damit die Marktzulassung der Medikamente konzentriert. Anders ist es bei akademischen Studien, die von Universitätskliniken durchgeführt werden. Diese Studien werden auch für die wissenschaftliche Forschung herangezogen. Die Universität erfüllt dabei dieselben Aufgaben wie kommerzielle CROs.

Für das Pharmaunternehmen ist bei der Durchführung der Trials der Faktor Zeit besonders wichtig. Patente für neue Wirkstoffe sind nur zwanzig Jahre gültig, und die Entwicklung von der Entdeckung eines Wirkstoffes bis zum Verkauf des Medikaments benötigt oft mehr als zehn Jahre. Da die Entwicklung und die Tests sehr kostenintensiv sind, ist ein rascher Verkaufsstart im Interesse jedes Pharmaunternehmens.

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Patente für medizinische Produkte haben eine Laufzeit von zwanzig Jahren, je nach Art des Antrags kann dieses für den Wirkstoff, Nebenwirkstoffe oder das Medikament in seiner chemischen Gesamtheit beantragt werden. Üblicherweise werden für neue Medikamente aufgrund der hohen Forschungskosten gleich mehrere Patente beantragt. Da das Patent aber ab der Entdeckung und ersten Meldung gilt, bleiben nach den unterschiedlichen Stufen der Tests und Zulassungen oft nur acht bis zehn Jahre Gesamtlaufzeit, in denen die Firmen dahinter alle Profite des Medikaments erhalten. Lediglich Wirkstoffe für seltene Krankheiten, Orphan Drugs, können für weitere fünf Jahre patentiert werden. Nach Ablauf des Patents haben auch andere Firmen die Möglichkeit, ein Arzneimittel zu kopieren. Diese Kopien werden meist als Generika oder sogenannte Biosimilars vermarktet.

Wie viel die Entwicklung eines Medikaments tatsächlich kostet, hängt von der Berechnungsmethode ab. 2012 wurde die durchschnittliche Produktentwicklung eines Mittels mit 1,2 Milliarden US-Dollar beziffert. 2016 waren es einer neuen Studie zufolge bereits 2,6 Milliarden US-Dollar. In dieser Rechnung werden aber auch sogenannte Opportunitätskosten eingerechnet – das sind die entgangenen Einnahmen, die das Unternehmen bei einer anderen Veranlagung verdient hätte.

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Ausgelagerte Kosten und Risiken

Bei den ersten Tests eines neuen Medikaments an Menschen ist trotz vieler vorangegangener Studien oftmals nicht vorhersehbar, wie genau ein Mittel wirkt. Deshalb werden die Medikamente anfangs nur wenigen gesunden Probanden verabreicht. Pharmafirmen schließen deshalb auch hohe Versicherungen ab, die im Falle von gesundheitlichen Schäden oder auch im Todesfall schlagend werden. Das erhöht natürlich den Aufwand und die Kosten von Clinical Trials. Für Pharmafirmen ist deshalb die Auslagerung der Tests an CROs in der Regel finanziell attraktiver, zumal auch bei etwaigen Zwischenfällen nicht der Hersteller selbst, sondern das Subunternehmen haftbar gemacht wird. So versuchen Unternehmen im Ernstfall auch etwaige Imageschäden einzudämmen.

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Aufgrund der hohen Risiken bei der Einführung eines neuen Medikaments gibt es international weitgehend harmonisierte Vorschriften für den Ablauf eines Trials. Es spielt daher keine Rolle, in welchem Land die Tests durchgeführt werden, das Prozedere unterliegt klaren Regeln. Um Kosten zu sparen, testen viele Unternehmen neue Medikamente in Schwellenländern, da sich die Versicherungskosten am jeweiligen Lohnniveau orientieren.

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Unterschiedliche Zulassungsverfahren

Die meisten Details der Zulassungsverfahren, die hier beschrieben sind, beziehen sich auf ein dezentrales Zulassungsverfahren. Damit können Medikamente gleich in der gesamten EU beziehungsweise im Einzugsgebiet der EMA zugelassen werden. Zusätzlich gibt es aber auch zentrale Zulassungsverfahren sowie nationale. Den größten Unterschied macht dabei aus, in welchen Ländern Medikamente anschließend verkauft werden dürfen. Zusätzlich gibt es aber auch Auflagen bei der Durchführung der Studien, die sich unterscheiden. So muss eine nationale Zulassung zwar auch die EMA-Auflagen erfüllen, die Prüfung bleibt aber alleine den jeweiligen Behörden (in Österreich etwa der AGES) überlassen. Bei einer zentralen Zulassung dagegen können zwar auch die Marktrechte für mehrere europäische Länder erworben werden, allerdings könnten die anderen Länder bei dieser nicht die Studien überprüfen, wie es in diesem Text in Bezug auf dezentrale Zulassungen beschrieben ist.

An wem wird getestet?

Clinical Trials werden üblicherweise an jungen, gesunden Männer getestet. Ziel ist es so, eine möglichst homogene Beispielgruppe für Metabolismus oder Hormonhaushalt zu finden. Für die Studien sind Männer geeignetere Probanden, da sie nicht schwanger werden können. Das ist allerdings insofern problematisch als die Körper von Männern und Frauen aus medizinischer Sicht oft unterschiedlich auf bestimmte Wirkstoffe reagieren.

In vielen anderen Ländern, die eine eher mangelhafte medizinische Infrastruktur aufweisen, haben viele Patienten keinen adäquaten Zugang zu Medikamenten. Oft ist die Teilnahme an Tests für sie die einzige Möglichkeit, überhaupt an Medikamente zu kommen . Da diese Patienten vorher nicht behandelt wurden, sind die Testresultate aussagekräftiger.

Ebenfalls problematisch sind die finanziellen Anreize. Denn für das Risiko und den Zeitaufwand erhalten Probanden eine Entschädigung. Diese darf allerdings nicht zu hoch sein, damit niemand nur von Medikamententests leben kann und sozusagen seinen Lebensunterhalt damit bestreitet. Denn das ist nicht nur ein Risiko für die Testpersonen, sondern verfälscht auch die Ergebnisse, wie die Internistin Claudia Wild vom Ludwig-Boltzmann-Institut erklärt:

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Claudia Wild ist seit 2006 Institutsleiterin des Health Technology Assesments am Ludwig Boltzmann Instituts. Sie beschäftigt sich mit Arzneimittelforschung und systemischen Aspekten des Gesundheitssystems.

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Mangelnde Kontrolle

Wie Medikamententests durchgeführt werden sollen, ist durch die Vorgaben der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), aber auch durch die Helsinki-Deklaration verbindlich geregelt. Dazu haben Pharmaunternehmen ihre eigenen Richtlinien definiert, die sogenannten Good Clinical Practice Guidelines. Sie entstanden, weil Pharmafirmen die Regeln der USA, von Europa aber auch China vereinheitlichen wollten, um mit einem Trial gleich in mehreren Ländern die Zulassung für ein neues Medikament zu erhalten, schließlich beträgt das weltweite Marktvolumen rund 1,8 Billionen Dollar.

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Die Helsinki-Deklaration

Die 1964 verabschiedete Version der Deklaration von Helsinki beschäftigt sich mit den grundlegenden Prinzipien der professionellen Fürsorge im Zuge klinischer Versuche sowie nicht-therapeutischer Forschung. Sie verlangt Konsens des Patienten, einen menschenwürdigen Umgang und Aufklärung über die Tests sowie eine permanente Abschätzung zwischen Kosten und Nutzen eines Tests. Das Leben des Probanden darf so zu keinem Zeitpunkt für die wissenschaftliche Erkenntnis gefährdet werden. Mittlerweile wurde die Helsinki-Deklaration achtmal überarbeitet und bildet die Basis für weltweite Gesetze.

Die Umsetzung der Regeln kann aber kaum kontrolliert werden. Behörden verlangen zwar vor jeder neuen Phase eines Trials Unterlagen und alle Untersuchungsergebnisse, der Umgang mit Patienten kann aber nicht überprüft werden. Denn dazu müssten Kontrollen während der Tests stattfinden, mit Patienten gesprochen und Behandlungsmethoden überprüft werden. Derartige Kontrollen werden aber nicht nur von der EMA durchgeführt, sondern auch von den nationalen Behörden. Ein Medikamententest als Vorstufe zu einer EU-weiten Zulassung könnte deshalb von jedem europäischen Land kontrolliert werden, selbst wenn er außerhalb der EU stattfindet. Den Behörden fehlen dafür aber oft die Ressourcen, wie Christa Wirthumer-Hoche, Vorsitzende des EMA-Management-Boards, erzählt:

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Christa Wirthumer-Hoche ist Leiterin der österreichischen Medizinmarktaufsicht im Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen. Seit 2016 ist sie ebenfalls Vorsitzende des Management Boards der Europäischen Medikamenten Agentur. Die TU-Absolventin ist damit für die klinische und präklinische Prüfung von Arzneimitteln sowie die Qualitätssicherung von Medikamenten zuständig.

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Alleine an der Statistik ist allerdings die geringe Anzahl der Kontrollen ersichtlich. 2017 kontrollierte die EMA auf Anforderung des Komitees für medizinische Produkte weltweit 102 Medikamententests. Zählt man die Kontrollen der nationalen Behörden dazu – wohlgemerkt die vor Ort, nicht die bei Pharmafirmen oder im Labor –, waren es 387 Kontrollen. Zur Einordnung der Größenordnung: Im November 2018 wurden 14.600 Studien mit einer aktuellen Antragsnummer der EU durchgeführt. Die Wahrscheinlichkeit, kontrolliert zu werden, ist also ausgesprochen gering. 

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